La dichiarazione di Helsinki, Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, venne adottata nel 1964 dall’Assemblea generale della World Medical Association (WMA) e da ultimo revisionata nel 2013 a Fortaleza (Brasile) (1), come un insieme di principi etici riguardanti tutta la comunità medica, per ciò che concerne la sperimentazione umana ed è ancora oggi considerata la pietra angolare dell’etica della ricerca umana (WMA 2000, Bošnjak 2001, Tyebkhan 2003), fornendo le linee guida sia a livello teorico che pratico.
Principi della dichiarazione di Helsinki
La dichiarazione contiene un insieme di principi base o fondamentali e di principi operazionali che legano moralmente ogni medico e che superano qualsiasi disposizione di legge o REGOLAMENTO sovranazionale, nazionale o locale, qualora queste prevedano uno standard meno elevato di protezione delle persone.
I Principi base
I principi fondamentali sono:
- il rispetto dell’individuo (articolo 8),
- il diritto di autodeterminazione ed il loro diritto ad ottenere una decisione dopo adeguata spiegazione (articoli 20, 21 e 22) per quanto riguarda la partecipazione alla ricerca, sia inizialmente che durante il corso della ricerca stessa.
- il dovere del ricercatore di salvaguardare la salute del paziente (articoli 2, 3 e 10) o del volontario (articoli 16, 18),
- la necessità della ricerca (articolo 6)
- la precedenza sempre del benessere del soggetto sugli interessi della società (articolo 5),
- le considerazioni etiche devono essere sempre prioritarie rispetto alle leggi o regolamenti (articolo 9).
- riconoscere che una crescente vulnerabilità dell’individuo e di gruppi obbliga a una speciale vigilanza (articolo 8).
- riconoscere che quando il soggetto partecipante alla ricerca è incompetente, incapace fisicamente o mentalmente di dare un consenso informato, o è minore (articoli 23 o 24), il permesso dovrebbe essere considerato per consenso surrogato da una persona che agisce per il miglior interesse del soggetto. Nel qual caso il loro assenso deve ancora essere ottenuto in tutti i modi possibili (articolo 25).
I Principi operazionali
Le ricerche devono:
- essere basate su una conoscenza approfondita del background scientifico (articolo 11),
- essere basate su un’attenta valutazione di rischi e benefici (articolo 16 e 17),
- avere una ragionevole probabilità di beneficio a vantaggio della popolazione studiata (articolo 19) * essere condotta da investigatori adeguatamente addestrati (articolo 15) utilizzando protocolli approvati,
- soggette ad esame etico indipendente di supervisione e da un comitato correttamente convocato (articolo 13).
- il protocollo dovrebbe mirare ai problemi etici e segnalare che esso è in aderenza alla Dichiarazione (articolo 14).
- gli studi dovrebbero essere interrotti se le informazioni disponibili segnalano che le considerazioni originali non sono più soddisfatte (articolo 17).
- le informazioni riguardo allo studio dovrebbero essere disponibili pubblicamente (articolo 16). Etiche pubblicazioni si estendono alla pubblicazione dei risultati e alla considerazione di qualsiasi potenziale conflitto di interessi (articolo 27)
- le indagini sperimentali dovrebbero essere confrontate con i migliori metodi, ma in determinate circostanze può essere utilizzato un braccio con placebo o con nessun trattamento (articolo 29).
- Dopo il completamento dello studio, gli interessi del soggetto dovrebbero essere parte della valutazione etica globale, compresa l’assicurazione all’accesso alle migliori cure provate (articolo 30).
- ove possibile, metodi non provati devono essere verificati nel contesto della ricerca in cui non vi è ragionevole convinzione di possibili benefici (articolo 32).
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IL REGOLAMENTO EUROPEO SULLE SPERIMETAZIONI CLINICHE
IL REGOLAMENTO (UE) N° 536/2014 La nuova disciplina europea sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano
di Alessandro Oddi (*)
1. Dalla direttiva al REGOLAMENTO
Il 27 maggio 2014, sulla Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea è stato pubblicato il REGOLAMENTO (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 4 aprile 2001 (2), concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano (attuata in Italia dal d.lgs. 24 giugno 2003, n. 211 (3)).
Il REGOLAMENTO sarà applicabile dopo sei mesi dalla pubblicazione, sulla medesima Gazzetta, di un avviso della Commissione che dà atto dell’avvenuta messa a punto del «portale UE» e della «banca dati UE» (se ne dirà meglio nel prosieguo), ma in ogni caso non prima del 28 maggio 2016: fino ad allora, rimarrà in vigore la direttiva (4).
In linea di massima, il REGOLAMENTO – che nel suo preambolo richiama la versione del 2008 della Dichiarazione di Helsinki (1) – si prefigge l’obiettivo di correggere i difetti e di colmare le lacune della direttiva, configurando procedure precise, rapide e trasparenti, che centralizzano a livello europeo le informazioni relative a tutti i clinical trials, in modo da incentivare la ricerca, tutelare i pazienti e salvaguardare la salute pubblica (5).
Sulla scorta dei più recenti orientamenti internazionali, le nuove norme introducono il concetto di «studio clinico», di cui la «sperimentazione clinica» costituisce un sottotipo.
Per «studio clinico» s’intende qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a:
a) scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali;
b) identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure
c) studiare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l’efficacia di tali medicinali.
Per «sperimentazione clinica» s’intende uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni:
a) l’assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato;
b) la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali e la decisione di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento o
c) sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica.
2. L’eclissi dei comitati etici
Mentre la direttiva 2001/20/CE contiene specifiche previsioni sulle competenze dei comitati etici (6), ai quali riconosce espressamente il potere di vagliare le richieste di sperimentazione clinica (7), il REGOLAMENTO in esame si rivolge agli Stati membri, demandando loro il compito di disciplinare al proprio interno questo aspetto della materia, purché essi garantiscano una valutazione indipendente e trasparente.
A tal fine, è necessario che:
a) le persone incaricate non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dal promotore, dal sito di sperimentazione clinica e dagli sperimentatori coinvolti nonché dai finanziatori della sperimentazione clinica, siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento e non abbiano interessi finanziari o personali potenzialmente in grado di inficiarne l’imparzialità (dette persone devono compilare ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari);
b) la valutazione sia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di persone che posseggono collettivamente le qualifiche e l’esperienza necessarie;
c) alla valutazione partecipi almeno un non addetto ai lavori (lay person) (8).
3. Promotori e sperimentatori
Una sperimentazione clinica può avere un solo promotore (Sponsor) o – eventualità, questa, non contemplata dalla vigente direttiva – più promotori (c.d. co-sponsoring).
Per «promotore» s’intende una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica, curandone altresì il relativo finanziamento (9).
Qualsiasi promotore può delegare, mediante un contratto scritto, una parte o la totalità dei suoi compiti a una persona fisica, a una società, a un’istituzione o a un’organizzazione e tale delega non pregiudica la responsabilità del promotore, soprattutto per quanto concerne la sicurezza dei soggetti, l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Lo sperimentatore e il promotore possono essere la stessa persona.
Quando una sperimentazione clinica ha più promotori, questi possono stabilire, con un contratto scritto, le rispettive responsabilità (10).
In mancanza di tale accordo, la responsabilità grava individualmente su ciascuno di essi.
Tuttavia i promotori hanno la responsabilità congiunta di stabilire:
a) un promotore responsabile del rispetto degli obblighi che gravano sul promotore nelle procedure di autorizzazione;
b) un promotore responsabile quale punto di contatto per la ricezione di tutti i quesiti dei soggetti, degli sperimentatori o di qualsiasi Stato membro interessato in merito alla sperimentazione clinica e la fornitura delle relative risposte;
c) un promotore responsabile dell’attuazione delle misure correttive ex art. 77 del REGOLAMENTO (revoca dell’autorizzazione alla sperimentazione; sospensione della sperimentazione; richiesta al promotore di modificare uno o più aspetti della sperimentazione).
Lo sperimentatore principale:
a) assicura che la sperimentazione clinica rispetti le disposizioni del REGOLAMENTO;
b) assegna compiti ai membri del gruppo di sperimentatori in modo tale da non compromettere la sicurezza dei soggetti e l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Se il promotore di una sperimentazione clinica non è stabilito nell’Unione, tale promotore garantisce che una persona fisica o giuridica sia stabilita nell’Unione in qualità di suo rappresentante legale, il quale è incaricato di garantire l’osservanza degli obblighi del promotore a norma del REGOLAMENTO ed è il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore ivi previste (qualsiasi comunicazione trasmessa a tale rappresentante legale è considerata una comunicazione al promotore).
Gli Stati membri possono scegliere di non applicare la predetta disposizione:
a) in caso di sperimentazioni cliniche condotte esclusivamente all’interno del loro territorio, o nel loro territorio e in quello di un Paese terzo, purché garantiscano che il promotore designi almeno una persona da contattare sul loro territorio in relazione a tale sperimentazione clinica che sia il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore previste nel REGOLAMENTO;
b) in caso di sperimentazioni cliniche condotte in più di uno Stato membro, purché garantiscano che il promotore designi almeno una persona da contattare nell’Unione in relazione a tale sperimentazione clinica che sia il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore previste nel REGOLAMENTO.
4. La procedura di autorizzazione di una sperimentazione clinica
Ogni sperimentazione clinica è soggetta a una revisione scientifica ed etica e deve essere previamente autorizzata.
La revisione etica è svolta da un comitato etico indipendente, secondo il diritto dello Stato membro interessato (Concerned Member State).
La procedura di autorizzazione si articola in tre fasi: convalida, valutazione e decisione.
4.1. Per ottenere l’autorizzazione, il promotore della sperimentazione presenta, mediante il portale UE, un fascicolo di domanda (11) agli Stati membri interessati in cui intende condurre la sperimentazione stessa, proponendo uno Stato membro relatore (Reporting Member State).
Le situazioni in cui uno Stato membro diverso da quello proposto come relatore si candida come relatore o in cui lo Stato membro proposto come relatore non intende rivestire tale ruolo sono notificate agli Stati membri interessati attraverso il portale UE entro tre giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.
Se un solo Stato membro interessato si candida come relatore oppure se la sperimentazione clinica coinvolge un solo Stato membro, tale Stato membro è lo Stato membro relatore.
Se nessuno Stato membro interessato si candida come relatore oppure tale ruolo è ambito da più Stati membri interessati, lo Stato membro relatore è selezionato mediante accordo tra gli Stati membri interessati, tenendo conto delle raccomandazioni elaborate dal Gruppo di coordinamento e consultivo per le sperimentazioni cliniche (12).
In mancanza di tale accordo, lo Stato membro relatore rimane quello proposto.
Lo Stato membro relatore rende noto al promotore e agli altri Stati membri interessati il proprio ruolo di Stato membro relatore attraverso il portale UE entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.
Quando il fascicolo di domanda è presentato per una sperimentazione clinica a basso livello di intervento (13), nell’ambito della quale il medicinale sperimentale non è utilizzato in conformità alle condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio (c.d. off-label), ma l’uso di tale medicinale è basato su evidenze (evidence based) e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l’efficacia di tale medicinale, il promotore propone come Stato membro relatore uno degli Stati membri interessati in cui l’impiego del medicinale è basato su evidenze (13).
Entro dieci giorni dalla presentazione del fascicolo, lo Stato membro relatore convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati e comunica al promotore, mediante il portale UE:
a) se la sperimentazione clinica richiesta rientra nell’ambito di applicazione del REGOLAMENTO;
b) se il fascicolo di domanda è completo.
Gli Stati membri interessati possono comunicare allo Stato membro relatore le eventuali osservazioni di rilievo per la convalida della domanda entro sette giorni dalla presentazione del relativo fascicolo.
Se lo Stato membro relatore:
a) non dà notifica al promotore entro il predetto termine, si considera che la sperimentazione clinica rientra nell’ambito di applicazione del REGOLAMENTO e che il fascicolo di domanda è completo (principio del silenzio-assenso);
b) tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati, riscontra che il fascicolo di domanda non è completo o che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione non rientra nell’ambito di applicazione del REGOLAMENTO, ne informa il promotore mediante il portale UE e stabilisce un termine massimo di dieci giorni entro cui il promotore può presentare osservazioni sulla domanda o completare il fascicolo di domanda mediante il portale UE.
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore:
a) se la sperimentazione clinica richiesta rientra nell’ambito di applicazione del REGOLAMENTO;
b) se il fascicolo di domanda è completo. Anche in questo caso, se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il predetto termine, si considera che la sperimentazione clinica rientra nell’ambito di applicazione del REGOLAMENTO e che il fascicolo di domanda è completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cinque giorni, la domanda di autorizzazione si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
4.2. La domanda di autorizzazione viene valutata, sotto profili diversi, sia dallo Stato membro relatore sia dagli Stati membri interessati.
1) Lo Stato membro relatore deve tener conto, fra gli altri, dei seguenti aspetti:
a) l’appartenenza alla categoria delle sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento, ove così dichiarato dal promotore;
b) i benefici terapeutici e per la salute pubblica previsti;
c) i rischi e gli inconvenienti per il soggetto;
d) la conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali sperimentali e dei medicinali ausiliari;
e) la conformità ai requisiti di etichettatura (14);
f) la completezza e l’adeguatezza del dossier per lo sperimentatore.
La valutazione di tali aspetti costituisce la parte I della relazione di valutazione.
Terminata la valutazione, lo Stato membro relatore dovrà dire se la conduzione della sperimentazione clinica, alla luce dei requisiti stabiliti dal REGOLAMENTO:
a) è accettabile;
b) è accettabile solo a determinate condizioni, specificatamente elencate;
c) non è accettabile.
Entro quarantacinque giorni dalla data di convalida, lo Stato membro relatore presenta, attraverso il portale UE, la parte I definitiva della relazione di valutazione, compresa la conclusione, sia al promotore sia agli altri Stati membri interessati.
2) Ciascuno Stato membro interessato deve tener conto, in rapporto al proprio territorio, dei seguenti aspetti:
a) la conformità ai requisiti in materia di consenso informato;
b) la conformità ai requisiti in materia di retribuzione o indennizzo dei soggetti coinvolti e degli sperimentatori;
c) la conformità delle modalità di arruolamento dei soggetti ai requisiti stabiliti dal REGOLAMENTO;
d) la conformità alla direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, in materia di trattamento dei dati personali;
e) la conformità all’art. 49 del REGOLAMENTO, riguardante l’idoneità degli individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione clinica;
f) la conformità all’art. 50 del REGOLAMENTO, riguardante l’idoneità dei siti di sperimentazione clinica;
g) la conformità all’art. 76 del REGOLAMENTO, riguardante il risarcimento dei danni;
h) la conformità alle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto.
La valutazione di tali aspetti costituisce la parte II della relazione di valutazione.
3) Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche che interessano più di uno Stato membro, la procedura di valutazione si suddivide in tre fasi:
a) una fase di valutazione iniziale, nella quale lo Stato membro relatore, entro ventisei giorni dalla data di convalida, elabora una bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I, che trasmette a tutti gli Stati membri interessati;
b) una fase di revisione coordinata, realizzata entro dodici giorni dalla fine della fase di valutazione iniziale con il coinvolgimento di tutti gli Stati membri interessati, i quali esaminano congiuntamente la domanda sulla base della bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I e condividono le eventuali osservazioni sulla domanda stessa;
c) una fase di consolidamento, condotta dallo Stato membro relatore entro sette giorni dalla conclusione della fase di revisione coordinata, nella quale esso tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati nel completare la parte I della relazione di valutazione e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite, per poi presentare la parte I della relazione di valutazione definitiva al promotore e a tutti gli altri Stati membri interessati.
Ciascuno Stato membro interessato completa la propria valutazione entro quarantacinque giorni dalla data di convalida e presenta, attraverso il portale UE, la parte II della relazione di valutazione, compresa la conclusione, al promotore.
Nello stesso termine, ciascuno Stato membro interessato può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive in relazione agli aspetti esaminati.
4.3. Ciascuno Stato membro interessato notifica al promotore, mediante il portale UE, se la sperimentazione clinica è autorizzata, se essa è autorizzata ma a determinate condizioni (deve comunque trattarsi di condizioni che, per loro natura, non possono essere soddisfatte al momento dell’autorizzazione stessa), oppure se l’autorizzazione è rifiutata.
La notifica è effettuata mediante un’unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione o, se successivo, dall’ultimo giorno della valutazione.
Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile, oppure è accettabile a determinate condizioni, detta conclusione è considerata quella dello Stato membro interessato.
Quest’ultimo può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore, per quanto riguarda la parte I della relazione di valutazione, esclusivamente in base alle seguenti motivazioni (c.d. opt-out):
a) quando, a causa della partecipazione alla sperimentazione clinica, un soggetto riceverebbe un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica nello Stato membro interessato;
b) violazione del proprio diritto nazionale, ove questo vieti o limiti l’utilizzo di tipi specifici di cellule umane o animali oppure la vendita, la fornitura o l’uso di medicinali che contengono, consistono in o derivano da tali cellule, oppure di medicinali a fini abortivi o di medicinali contenenti sostanze stupefacenti;
c) osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all’affidabilità e alla robustezza dei dati. Il disaccordo è comunicato, giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE, alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
Se, per quanto riguarda gli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni specifiche, lo Stato membro interessato include nella propria decisione la sua conclusione in merito alla parte II della relazione di valutazione.
Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una sperimentazione clinica qualora non concordi con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione dello Stato membro relatore per uno qualsiasi dei motivi anzidetti, o qualora ritenga, per motivi debitamente giustificati, che gli aspetti trattati nella parte II della relazione di valutazione non siano rispettati, oppure qualora un comitato etico abbia espresso un parere negativo che, a norma del diritto dello Stato membro interessato, è valido nell’intero territorio di tale Stato membro.
Tale Stato membro deve prevedere una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica non è accettabile, detta conclusione è considerata la conclusione di tutti gli Stati membri interessati.
Se lo Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro i termini stabiliti, la conclusione in merito alla parte I della relazione di valutazione è considerata corrispondente alla decisione dello Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica.
Gli Stati membri interessati non possono chiedere informazioni aggiuntive sugli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione al promotore dopo la data di comunicazione.
Se in uno Stato membro interessato, entro due anni dalla data di notifica dell’autorizzazione, nessun soggetto è stato inserito nella sperimentazione clinica, l’autorizzazione decade in tale Stato membro interessato, a meno che non sia stata approvata una proroga richiesta dal promotore (15).
4.4. Il promotore può ritirare la domanda di autorizzazione in qualsiasi momento prima che lo Stato membro relatore presenti, al promotore stesso e agli altri Stati membri interessati, la parte I definitiva della relazione di valutazione.
Il ritiro vale per tutti gli Stati membri interessati.
Le relative ragioni sono comunicate attraverso il portale UE.
In caso di rifiuto dell’autorizzazione o di ritiro della domanda di autorizzazione, il promotore può sempre presentare una nuova domanda a qualsiasi Stato membro interessato in cui intende condurre la sperimentazione clinica.
5. Protezione dei soggetti e consenso informato
5.1. La conduzione di una sperimentazione clinica è consentita esclusivamente se ricorrono tutte le seguenti condizioni:
a) i benefici previsti, per i soggetti o la salute pubblica, giustificano i rischi e gli inconvenienti prevedibili e la conformità a questa condizione è costantemente verificata;
b) il soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legale) è stato adeguatamente informato ed ha fornito per iscritto il proprio consenso alla sperimentazione (16);
c) sono rispettati il diritto all’integrità fisica e mentale dei soggetti, il diritto alla vita privata e alla protezione dei dati che li riguardano in conformità della direttiva 95/46/CE;
d) la sperimentazione clinica è stata disegnata in modo da causare nella minor misura possibile dolore, disagio, paura e altri rischi prevedibili per il soggetto e sia la soglia del rischio che il grado di malessere sono definiti espressamente nel protocollo e sono oggetto di continua verifica;
e) l’assistenza medica fornita al soggetto è di competenza di un medico adeguatamente qualificato o, se del caso, di un odontoiatra qualificato;
f) al soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, al suo rappresentante legale) sono stati forniti i recapiti di un organismo presso il quale è possibile ottenere ulteriori informazioni, se necessario;
g) i soggetti non hanno subito alcun indebito condizionamento, anche di natura finanziaria, per partecipare alla sperimentazione clinica.
Fatta salva la direttiva 95/46/CE, il promotore può chiedere al soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, al suo rappresentante legale), nel momento in cui fornisce il proprio consenso informato alla partecipazione alla sperimentazione clinica, di acconsentire all’uso dei suoi dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica esclusivamente per fini scientifici.
Tale consenso può essere revocato in qualunque momento.
La ricerca scientifica che utilizzi i dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica è condotta in conformità del diritto applicabile in materia di protezione dei dati.
Qualsiasi soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legale) può sempre ritirarsi dalla sperimentazione clinica, senza alcun conseguente detrimento e senza dover fornire alcuna giustificazione, revocando il proprio consenso informato.
Fatta salva la direttiva 95/46/CE, la revoca del consenso informato non pregiudica le attività già svolte e l’utilizzo dei dati ottenuti sulla base del consenso informato prima della sua revoca.
5.2. Il consenso informato è scritto e datato ed è firmato sia dalla persona incaricata di tenere il relativo colloquio sia dal soggetto che si sottopone alla sperimentazione (o, qualora questo non sia in grado di fornire un consenso informato, dal suo rappresentante legale), previa idonea informativa.
Se il soggetto non è in grado di scrivere, il consenso può essere fornito e registrato mediante appositi strumenti alternativi, alla presenza di almeno un testimone imparziale.
In tal caso il testimone appone la propria firma e la data sul documento del consenso informato.
Il soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire un consenso informato, il suo rappresentante legale) riceve una copia della documentazione (o della registrazione) con cui è stato ottenuto il consenso informato.
Il consenso informato è documentato.
Al soggetto (o al suo rappresentante legale) è concesso un periodo di tempo adeguato affinché possa soppesare la sua decisione di partecipare alla sperimentazione clinica.
Le informazioni fornite al soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire un consenso informato, al suo rappresentante legale), al fine di ottenere il suo consenso informato, devono essere esaustive, concise, chiare, pertinenti e comprensibili ai non addetti ai lavori e devono comprendere i seguenti dati:
– la natura,
– gli obiettivi,
– i benefici,
– le implicazioni,
– i rischi e gli inconvenienti della sperimentazione clinica,
– i diritti e le garanzie riconosciuti al soggetto in relazione alla sua protezione, in particolare il suo diritto di rifiutarsi di partecipare e il diritto di ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento, senza alcun conseguente detrimento e senza dover fornire alcuna giustificazione;
– le condizioni in base alle quali è condotta la sperimentazione clinica, compresa la durata prevista della partecipazione dei soggetti alla sperimentazione clinica;
– i possibili trattamenti alternativi, comprese le misure di follow-up qualora la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sia sospesa;
– il sistema di risarcimento dei danni; il numero UE della sperimentazione;
– la disponibilità dei relativi risultati.
Tali informazioni sono fornite in occasione di un colloquio preliminare con un membro del gruppo di sperimentazione adeguatamente qualificato a norma del diritto dello Stato membro interessato, sono redatte per iscritto e sono a disposizione del soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, del suo rappresentante legale).
Durante il colloquio, dev’essere prestata un’attenzione particolare alle esigenze di informazione dei singoli soggetti e di specifiche popolazioni di pazienti, come pure ai metodi impiegati per fornire le informazioni, ed è verificata la comprensione delle informazioni da parte del soggetto.
Questo è informato del fatto che la sintesi dei risultati della sperimentazione clinica e una sintesi presentata in termini comprensibili ai non addetti ai lavori saranno messe a disposizione nella banca dati UE, indipendentemente dall’esito della sperimentazione clinica e, nella misura possibile, di quando tali sintesi saranno disponibili.
Resta salvo il diritto nazionale che prevede che sul modulo per il consenso informato possano essere richieste sia la firma della persona incapace sia quella del rappresentante legale.
È inoltre impregiudicato il diritto nazionale in base al quale, in aggiunta al consenso informato fornito dal rappresentante legale, anche i minori in grado di formarsi un’opinione propria e di valutare le informazioni loro fornite danno il proprio assenso a partecipare a una sperimentazione clinica.
6. Sperimentazioni cliniche nell’ambito di cluster trials, su popolazioni vulnerabili e in situazioni di emergenza
Disposizioni specifiche regolano le sperimentazioni cliniche nell’ambito di cluster trials (dove le unità di randomizzazione sono rappresentate, anziché da singoli pazienti, da gruppi di pazienti) e quelle su soggetti incapaci, minori e donne in gravidanza o allattamento.
Gli Stati membri possono prevedere misure supplementari in relazione a persone che prestano servizio militare obbligatorio, quelle in stato di detenzione, quelle che non possono prendere parte a sperimentazioni cliniche in virtù di decisioni giudiziarie, nonché a persone che si trovano in residenze sanitarie assistenziali (17).
In situazioni di emergenza (18), il consenso informato a partecipare a una sperimentazione clinica può essere acquisito, e le informazioni relative alla sperimentazione clinica possono essere fornite, dopo la decisione di includere il soggetto nella sperimentazione clinica, a condizione che detta decisione sia presa in occasione del primo intervento sul soggetto, in conformità del protocollo di tale sperimentazione clinica.
Effettuato l’intervento in emergenza, si dovrà ottenere quanto prima possibile il consenso informato per proseguire la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica
7. Avvio, conclusione, interruzione temporanea e conclusione anticipata della sperimentazione clinica
Tramite il portale UE, il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato tutte le vicende relative alla sperimentazione clinica (avvio, conclusione, interruzione temporanea, ripresa e conclusione anticipata).
Entro un anno dalla conclusione della sperimentazione clinica, quale che ne sia l’esito, il promotore trasmette alla banca dati UE una sintesi dei risultati della sperimentazione stessa (19).
Essa è accompagnata da una sintesi scritta in modo comprensibile ai non addetti ai lavori (20).
Se, per motivi scientifici specificati nel protocollo, non è possibile trasmettere una sintesi dei risultati entro un anno, la sintesi dei risultati è presentata non appena disponibile (in tal caso, il protocollo specifica quando saranno trasmessi i risultati, fornendo una giustificazione in proposito).
Oltre alla sintesi dei risultati, se la sperimentazione clinica era destinata a essere utilizzata per ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale sperimentale, il richiedente di un’autorizzazione all’immissione in commercio trasmette alla banca dati UE il rapporto sullo studio clinico entro trenta giorni dal giorno in cui l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata concessa, che il processo decisionale relativo ad una richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio è stato completato o dopo che il richiedente di un’autorizzazione all’immissione in commercio ha ritirato la richiesta.
L’obbligo, espressamente sancito dal REGOLAMENTO, di divulgare i risultati di tutte le sperimentazioni cliniche, inclusi quelli negativi, corrisponde a un principio etico di trasparenza unanimemente condiviso dalla comunità scientifica (21) ed è finalizzato a evitare distorsioni strumentali nella pubblicazione dei dati scientifici (c.d. publication bias, o positive-outcome bias), ossia la tendenza a pubblicare ricerche con esito positivo più frequentemente di ricerche con esito negativo (in quanto prive di valore statistico o di riscontri causali).
La disponibilità di tali risultati, inoltre, può rivelarsi utile nello studio delle terapie contro le c.d. malattie rare e ultrarare (22).
8. Conduzione della sperimentazione clinica
La sperimentazione dev’essere condotta in conformità al protocollo (il quale ne descrive gli obiettivi, il disegno, la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione) e ai principi della buona pratica clinica (23), sotto il costante controllo del promotore (24).
Lo sperimentatore deve essere un medico secondo il diritto nazionale, o una persona la cui professione è riconosciuta dallo Stato membro interessato come abilitante al ruolo di sperimentatore, data la necessità di conoscenze scientifiche e di esperienza nel campo dell’assistenza dei pazienti.
Gli altri individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione devono essere qualificati, in termini di istruzione, formazione ed esperienza, ad assolvere ai propri compiti.
Le strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica devono essere idonee alla conduzione di questa nel rispetto delle disposizioni del REGOLAMENTO.
I medicinali sperimentali devono essere rintracciabili.
Essi sono conservati, restituiti e/o distrutti in maniera appropriata e proporzionata al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, in particolare prendendo in considerazione se il medicinale sperimentale sia un medicinale sperimentale autorizzato e se la sperimentazione clinica sia a basso livello di intervento.
Il promotore e lo sperimentatore conservano un fascicolo permanente della sperimentazione clinica, il quale contiene in ogni momento i documenti essenziali ad essa relativi che consentono di verificare la conduzione e la qualità dei dati ottenuti, tenendo conto di tutte le caratteristiche della sperimentazione, con l’indicazione, in particolare, se si tratti o no di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento. Esso è facilmente consultabile e direttamente accessibile agli Stati membri qualora questi lo richiedano.
Il promotore deve inviare alla banca dati UE:
a) la segnalazione di tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese ai medicinali, verificatesi nel corso di una sperimentazione clinica, comunicategli dallo sperimentatore;
b) una relazione annuale sulla sicurezza di ciascun medicinale sperimentale, diverso dal placebo, utilizzato in una sperimentazione clinica.
Tali informazioni sono trasmesse dall’Agenzia, per via elettronica, agli Stati membri interessati, i quali cooperano alla valutazione delle stesse.
Il promotore deve inoltre notificare agli Stati membri interessati, tramite il portale UE:
a) eventuali gravi violazioni del REGOLAMENTO o del protocollo;
b) tutti gli eventi inattesi che incidono sul rapporto rischi/benefici della sperimentazione clinica, ma che non costituiscono sospette reazioni avverse gravi e inattese;
c) tutti i verbali delle ispezioni effettuate dalle autorità di Paesi terzi relative alla sperimentazione clinica.
9. Risarcimento dei danni
Gli Stati membri garantiscono l’esistenza di sistemi di risarcimento dei danni subiti da un soggetto a causa della partecipazione a una sperimentazione clinica condotta nel loro territorio sotto forma di assicurazione, garanzia o di meccanismi analoghi che siano equivalenti, quanto a finalità, e commisurati alla natura e portata del rischio.
Il promotore e lo sperimentatore utilizzano i predetti sistemi nella forma adeguata per lo Stato membro interessato in cui è condotta la sperimentazione clinica.
Gli Stati membri non possono richiedere al promotore l’uso supplementare dei sistemi di risarcimento (ad es., la stipulazione di una polizza assicurativa) per sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento, se ogni possibile danno che un soggetto può subire a causa dell’utilizzo del medicinale sperimentale, conformemente al protocollo della specifica sperimentazione clinica sul territorio di tale Stato membro, è coperto dal sistema di risarcimento applicabile già esistente (e ciò, ovviamente, per non addossare al promotore oneri finanziari sproporzionati rispetto al rischio effettivo).
10. Ispezioni e controlli
Gli Stati membri designano ispettori incaricati di vigilare sul rispetto del REGOLAMENTO.
La Commissione può effettuare controlli per verificare se gli Stati membri vigilano correttamente sul rispetto del REGOLAMENTO, nonché se il sistema normativo applicabile alle sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell’Unione è conforme alle disposizioni dettate in proposito dal REGOLAMENTO e dalla direttiva 2001/83/CE.
11. Il portale UE e la banca dati UE
Il portale UE è istituito e gestito dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) (25), in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione. Esso funge da unico punto di accesso per la presentazione dei dati e delle informazioni concernenti le sperimentazioni cliniche disciplinate dal REGOLAMENTO europeo.
I dati e le informazioni presentati mediante il portale UE sono conservati nella banca dati UE, anch’essa istituita e gestita dall’Agenzia europea per i medicinali, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione.
La banca dati UE:
a) consente alle autorità competenti degli Stati membri interessati di cooperare, per quanto necessario, all’applicazione del REGOLAMENTO e di effettuare ricerche di specifiche sperimentazioni cliniche;
b) facilita inoltre la comunicazione tra i promotori e gli Stati membri interessati;
c) consente ai promotori di richiamare precedenti domande di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale;
d) consente altresì ai cittadini dell’Unione di avere accesso a informazioni cliniche riguardanti i medicinali.
A tal fine, tutte le informazioni contenute nella banca dati UE sono in un formato di agevole consultazione, tutti i dati collegati sono raggruppati mediante il numero UE della sperimentazione e collegamenti ipertestuali mettono in relazione dati e documenti affini presenti nella banca dati UE e in altre banche dati gestite dall’Agenzia.
I dati contenuti nella banca dati UE sono accessibili al pubblico, salvo che ricorrano ragioni di riservatezza (protezione dei dati personali; protezione di informazioni commerciali di carattere riservato, in particolare tenendo conto dello status dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale, a meno che non vi sia un interesse pubblico prevalente alla divulgazione; protezione di comunicazioni riservate tra Stati membri in relazione all’elaborazione della relazione di valutazione; garanzia di una vigilanza efficace degli Stati membri sulla conduzione di una sperimentazione clinica).
12. Protezione dei dati personali
In materia di sperimentazione clinica dei farmaci, al trattamento dei dati personali effettuato negli Stati membri si applica la direttiva 95/46/CE, mentre al trattamento dei dati personali effettuato dalla Commissione e dall’Agenzia europea per i medicinali si applica il REGOLAMENTO (CE) n. 45/2001 (26).
13. Sanzioni
Spetta agli Stati membri stabilire il regime sanzionatorio applicabile alle violazioni del REGOLAMENTO e adottare tutte le misure necessarie per garantirne l’effettiva applicazione. Le sanzioni devono essere efficaci, proporzionate e dissuasive.
* * *
Il sistema di valutazione delle sperimentazioni cliniche in Europa affronterà un cambiamento radicale a partire dal 31 gennaio 2022, con la piena applicazione del REGOLAMENTO (UE) n. 536/2014.
Da tale data prenderà avvio un periodo di transizione della durata di un anno, durante il quale potranno ancora essere presentate, su base volontaria, domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica ai sensi della Direttiva 2001/20/CE, che non sarà invece applicabile, insieme alle relative normative nazionali, per tutte le altre nuove sperimentazioni.
Entro tre anni vi sarà il passaggio definitivo alle disposizioni del REGOLAMENTO per tutte le sperimentazioni in corso.
Con l’applicazione del REGOLAMENTO l’Unione Europea persegue la finalità di promuovere l’efficienza delle sperimentazioni cliniche, soprattutto nel caso di sperimentazioni svolte in più Stati Membri e di stimolare l’innovazione e la ricerca e limitando duplicazioni di valutazione e ripetizioni di sperimentazioni senza valore aggiunto.
Il REGOLAMENTO Europeo nasce quindi con lo scopo di creare un ambiente favorevole allo svolgimento delle sperimentazioni cliniche in Europa, mediante l’armonizzazione delle regole e dei processi di valutazione e supervisione delle stesse, garantendone al tempo stesso gli standard più elevati per la sicurezza dei partecipanti e la trasparenza delle informazioni, grazie alla relativa pubblicazione di tutte quelle riguardanti l’autorizzazione, lo svolgimento e i risultati di ciascuna sperimentazione condotta in Europa.
Riguardo a quest’ultimo punto e al fine di migliorare la trasparenza delle informazioni sugli studi clinici è stato sviluppato un portale dedicato per la gestione di tutte le sperimentazioni in Europa (Clinical Trials Information System, CTIS), che sarà fondamentale per la trasparenza e per consentire e rafforzare la collaborazione, lo scambio di informazioni e i processi decisionali tra gli Stati Membri e all’interno degli stessi.
L’autorizzazione e supervisione delle sperimentazioni cliniche rimarrà sotto la responsabilità degli Stati Membri, mentre l’EMA gestirà il CTIS e la pubblicazione dei suoi contenuti nella sezione pubblica del portale.
Per una maggiore e più corretta comprensione e applicazione del REGOLAMENTO da parte di tutti gli attori coinvolti è possibile consultare il sito dell’AIFA in cui sono pubblicate le informazioni e i documenti utili.
Si raccomanda comunque di fare riferimento ai documenti di guidance e formazione redatti dalla Commissione Europea e da EMA, in collaborazione con gli esperti delle Agenzie nazionali, accessibili sul sito AIFA.
Per tutti i quesiti a carattere nazionale relativi all’applicazione del REGOLAMENTO (EU) n. 536/2014 AIFA mette a disposizione la casella di posta elettronica Reg.eu.sperimentazioni@aifa.gov.it
In fase di prima apertura della sezione dedicata al REGOLAMENTO (EU) 536/2014 AIFA apre una call dedicata ai ricercatori e promotori di studi indipendenti e accademici, i quali possono inviare eventuali quesiti relativi all’applicazione del REGOLAMENTO agli studi di ricerca indipendente.
I quesiti saranno raccolti e compilati in un documento di domande e risposte, con lo scopo anche individuare le necessità per eventuali successive iniziative di formazione dedicate ai ricercatori e ai promotori di studi indipendenti.
La prima fase di raccolta dei quesiti è aperta fino al 16 gennaio 2022.
* * *
NOTE
(*) Dottore di ricerca in diritto costituzionale.
(1) V. http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3.
(2) V. http://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/index_en.htm.
(3) Tale decreto legislativo è stato recentemente modificato dal d.l. 13 settembre 2012, n. 158 («Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un più alto livello di tutela della salute»), convertito, con modificazioni, dalla l. 8 novembre 2012, n. 189, il quale ha disposto, fra l’altro, il trasferimento dall’Istituto Superiore di Sanità all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) delle competenze in materia di sperimentazione clinica dei medicinali, nonché la riorganizzazione dei comitati etici presenti in ciascuna Regione e nelle Province autonome di Trento e Bolzano (v., in proposito, Corte cost., sent. 11 dicembre 2013, n. 301).
I criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati sono stati ridefiniti dal d.m. salute 8 febbraio 2013: in virtù di quest’ultimo decreto, «[l]a composizione dei comitati etici deve garantire le qualifiche e l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti.
I componenti dei comitati etici devono essere in possesso di una documentata conoscenza e esperienza nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali e dei dispositivi medici e nelle altre materie di competenza del comitato etico.
A tal fine i comitati etici devono comprendere almeno:
a) tre clinici;
b) un medico di medicina generale territoriale;
c) un pediatra;
d) un biostatistico;
e) un farmacologo;
f) un farmacista del servizio sanitario regionale;
g) in relazione agli studi svolti nella propria sede, il direttore sanitario o un suo sostituto permanente e, nel caso degli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, il direttore scientifico della istituzione sede della sperimentazione;
h) un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale;
i) un esperto di bioetica;
l) un rappresentante dell’area delle professioni sanitarie interessata alla sperimentazione;
m) un rappresentante del volontariato o dell’associazionismo di tutela dei pazienti;
n) un esperto in dispositivi medici;
o) in relazione all’area medico-chirurgica oggetto dell’indagine con il dispositivo medico in studio, un ingegnere clinico o altra figura professionale qualificata;
p) in relazione allo studio di prodotti alimentari sull’uomo, un esperto in nutrizione;
q) in relazione allo studio di nuove procedure tecniche, diagnostiche e terapeutiche, invasive e semi invasive, un esperto clinico del settore;
r) in relazione allo studio di genetica, un esperto in genetica» (art. 2, comma 5).
(4) Cfr. artt. 82, 96 e 99 del REGOLAMENTO. V., tuttavia, la disposizione transitoria contenuta nell’art. 98 del medesimo REGOLAMENTO.
(5) Per un inquadramento generale del tema, v. AA.VV., La sperimentazione, in Trattato di biodiritto, diretto da S. Rodotà e P. Zatti, I diritti in medicina, Milano, 2011, 626 ss.; L. KLESTA, Ricerca e sperimentazione in campo clinico e farmacologico, in Trattato di biodiritto, diretto da S. Rodotà e P. Zatti, Le responsabilità in medicina, Milano, 2011, 567 ss. V., altresì, il 12° Rapporto nazionale dell’AIFA sulla sperimentazione clinica dei medicinali in Italia (2013), reperibile all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/12°-rapporto-nazionale-sulla-sperimentazione-clinica-dei-medicinali-italia-2013.
(6) Cfr. il principio generale sancito dall’art. 3: «Una sperimentazione clinica può essere condotta esclusivamente se: a) i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti sono tutelati e prevalgono su tutti gli altri interessi; nonché b) è progettata per generare dati affidabili e robusti».
(7) Sui comitati etici, v., in particolare, A. BEGHÈ LORETI – L. MARINI, La tutela della persona umana nella sperimentazione clinica dei farmaci e il ruolo dei Comitati etici tra regole internazionali, disciplina comunitaria e normativa italiana, in Riv. int. dir. uomo, 1999, 640 ss.; W. GASPARRI, Libertà di scienza, ricerca biomedica e comitati etici. L’organizzazione amministrativa della sperimentazione clinica dei farmaci, in Dir. pubbl., 2012, 500 ss.; F. GIUNTA, Lo statuto giuridico della sperimentazione clinica e il ruolo dei comitati etici, in Dir. pubbl., 2002, 623 ss.; C. VIDETTA, I comitati etici nel sistema sanitario, in Trattato di biodiritto, diretto da S. Rodotà e P. Zatti, Salute e sanità, Milano, 2010, 549 ss.
(8) Cfr. art. 9 del REGOLAMENTO.
(9) Una siffatta previsione suscita non poche riserve, ben potendo essere utilizzata dai promotori per eludere gli obblighi stabiliti dal REGOLAMENTO.
(10) Cfr. art. 2, § 2, n. 14) del regolamento.
(11) V. artt. 25 ss. del REGOLAMENTO.
(12) V. art. 85 del REGOLAMENTO.
(13) Si ha una «sperimentazione clinica a basso livello di intervento» (low-intervention clinical trial) quando la sperimentazione clinica soddisfa tutte le seguenti condizioni:
a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati;
b) in base al protocollo della sperimentazione clinica, i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure l’impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l’efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati;
c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato [cfr. art. 2, § 2, n. 3)].
(15) Il REGOLAMENTO non specifica quale sia il livello minimo di evidenza richiesto, il che ingenera seri dubbi interpretativi. È noto, infatti, che la sperimentazione clinica dei farmaci si articola normalmente in quattro fasi:
1) nello studio di fase I, il nuovo principio attivo viene testato su un numero limitato di soggetti (20-80), spesso volontari sani in età non avanzata, per valutare la sua sicurezza e la sua tollerabilità e cominciare a individuare gli effetti collaterali;
2) nello studio di fase II (c.d. terapeutico-esplorativo), il nuovo principio attivo viene testato su un numero più ampio di soggetti (100-300), affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato concepito, onde valutare la sua efficacia e individuare il dosaggio migliore (in questa fase, quando è eticamente possibile, si utilizza anche un placebo);
3) nello studio di fase III (c.d. terapeutico-confermatorio), condotto su grandi gruppi di persone (1.000-3.000), ai pazienti viene somministrato in maniera casuale (random) il nuovo principio attivo o un farmaco di controllo (solitamente, il trattamento standard per la specifica patologia oggetto della ricerca), al fine di confermare l’efficacia del principio stesso, confrontarlo con altri trattamenti e controllare l’insorgenza, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati;
4) nello studio di fase IV, dopo la commercializzazione del farmaco (post-marketing), vengono acquisite ulteriori informazioni circa i benefici e gli effetti dannosi del trattamento (c.d. farmacovigilanza).
(16) V. artt. 66 ss. del REGOLAMENTO.
(17) Disposizioni analoghe a quelle fin qui esaminate disciplinano l’aggiunta di uno Stato membro interessato a una sperimentazione clinica già autorizzata (v. art. 14 del REGOLAMENTO) e la procedura di autorizzazione a una modifica sostanziale di una sperimentazione clinica (v. artt. 15 ss. del REGOLAMENTO).
(18) Sulla necessità che qualunque trattamento sanitario sia preceduto dal consenso libero e informato della persona interessata, v. l’art. 3, comma 2, della Carta dei diritti fondamentali dell’Unione Europea [«Nell’ambito della medicina e della biologia devono essere in particolare rispettati: il consenso libero e informato della persona interessata, secondo le modalità definite dalla legge»] e l’art. 5 della Convenzione del Consiglio d’Europa per la protezione dei diritti dell’uomo e della dignità dell’essere umano riguardo all’applicazione della biologia e della medicina: Convenzione sui diritti dell’uomo e sulla biomedicina, fatta a Oviedo il 4 aprile 1997, ratificata e resa esecutiva in Italia con la l. 28 marzo 2001, n. 145 [«An intervention in the health field may only be carried out after the person concerned has given free and informed consent to it. // This person shall beforehand be given appropriate information as to the purpose and nature of the intervention as well as on its consequences and risks. // The person concerned may freely withdraw consent at any time»].
(19) V. artt. 10, 30, 31, 32, 33 e 34 del REGOLAMENTO.
(20) Si ha una situazione di emergenza allorquando ricorrono tutte le seguenti condizioni:
a) il soggetto non è in grado di fornire il consenso informato preventivo né di ricevere informazioni preventive sulla sperimentazione clinica a causa dell’urgenza della situazione, dovuta a una condizione clinica improvvisa che ne mette in pericolo la vita o ad altra condizione clinica grave;
b) vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sarà potenzialmente in grado di recare al soggetto un beneficio diretto clinicamente rilevante, che si tradurrà in un miglioramento misurabile in termini di salute capace di alleviare la sofferenza e/o migliorare la salute del soggetto della sperimentazione o nella diagnosi della sua condizione;
c) non è possibile, entro il periodo di finestra terapeutica, fornire tutte le informazioni preventive e ottenere il consenso informato preventivo dal suo rappresentante legale;
d) lo sperimentatore certifica di non essere a conoscenza di obiezioni alla partecipazione alla sperimentazione clinica sollevate in precedenza dal soggetto;
e) la sperimentazione clinica è direttamente associata alla condizione clinica del soggetto, a causa della quale non è possibile ottenere, entro il periodo di finestra terapeutica, il consenso informato preventivo del soggetto o del suo rappresentante legale né fornire informazioni preventive, e inoltre la sperimentazione clinica è di natura tale da poter essere condotta esclusivamente in situazioni di emergenza;
f) la sperimentazione clinica pone un rischio e un onere minimi per il soggetto rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione (cfr. art. 35 del REGOLAMENTO).
(21) La sintesi dei risultati contiene informazioni sulla sperimentazione clinica (titolo, numero di protocollo, altri codici identificativi; informazioni sul promotore, compresi i referenti pubblici e scientifici; disposizioni regolatorie in materia pediatrica; fase di analisi dei risultati; informazioni generali, comprese le informazioni riguardanti gli obiettivi principali della sperimentazione, il disegno della sperimentazione, il contesto scientifico e la motivazione della sperimentazione, la data di avvio della sperimentazione, le misure adottate per la tutela dei soggetti, la terapia di base e i metodi statistici utilizzati; popolazione dei soggetti, comprese le informazioni relative al numero effettivo dei soggetti sottoposti alla sperimentazione clinica nello Stato membro interessato, nell’Unione e nei Paesi terzi, la ripartizione per gruppi di età e per genere), sui soggetti (arruolamento, comprese le informazioni riguardanti il numero dei soggetti valutati, arruolati e ritirati, i criteri di inclusione e di esclusione, i metodi di randomizzazione e in cieco, i medicinali sperimentali utilizzati; periodo precedente l’assegnazione; periodi successivi all’assegnazione), sulle caratteristiche di base (età e genere), sugli endpoints e sugli eventi avversi (gravi e non gravi). Eventuali informazioni aggiuntive possono riguardare modifiche sostanziali globali; sospensioni e riprese globali; limiti, fonti di possibili distorsioni e imprecisioni e avvertimenti; una dichiarazione della parte che presenta le informazioni in ordine all’esattezza delle stesse (cfr. Allegato IV al REGOLAMENTO).
(22) La sintesi dei risultati per i non addetti ai lavori contiene informazioni sui seguenti aspetti:
1) identificazione della sperimentazione clinica (compresi il titolo della sperimentazione, il numero di protocollo, il numero UE della sperimentazione e altri identificativi);
2) nome e recapito del promotore;
3) informazioni generali sulla sperimentazione clinica (tra cui il luogo e il periodo della sperimentazione, gli obiettivi principali della sperimentazione e le relative motivazioni);
4) popolazione dei soggetti (comprese le informazioni relative al numero effettivo dei soggetti sottoposti alla sperimentazione nello Stato membro interessato, nell’Unione e nei Paesi terzi, la ripartizione per gruppi di età e per genere, i criteri di inclusione e di esclusione);
5) i medicinali sperimentali utilizzati;
6) descrizione delle reazioni avverse e della loro frequenza;
7) risultati generali della sperimentazione clinica;
8) commenti sui risultati della sperimentazione clinica;
9) indicazione di eventuali sperimentazioni cliniche di follow-up previste;
10) indicazioni in merito a dove poter reperire ulteriori informazioni (cfr. Allegato V al REGOLAMENTO).
(23) Cfr. il § 36 della già citata Dichiarazione di Helsinki: «Researchers, authors, sponsors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication and dissemination of the results of research. Researchers have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. All parties should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results must be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest must be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication».
(24) Sulle norme della Good Clinical Practice (GCP), v. http://www.ich.org.
(25) V. http://www.ema.europa.eu.
(26) V., in proposito, il parere adottato il 19 dicembre 2012 dal Garante europeo della protezione dei dati (http://www.edps.europa.eu), nonché la European Medicines Agency policy on publication of clinical data for medicinal products for human use (EMA/240810/2013) del 2 ottobre 2014 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2014/10/WC500174796.pdf).